Nasiona jujube to suszone i dojrzałe nasiona rośliny Rhamnaceae Jujube. Mają funkcję odżywiania wątroby, uspokajania umysłu, zatrzymywania potu i wytwarzania płynów ustrojowych. Są powszechnie stosowane w praktyce klinicznej w leczeniu bezsenności, drgawek, arytmii, nadciśnienia, hiperlipidemii i innych chorób. Ich działanie farmakologiczne jest rozległe. W tym artykule omówiono składniki chemiczne zawarte w nasionach jujuby, takie jak flawonoidy, saponiny, alkaloidy i triterpenoidy, a także terapeutyczny mechanizm nasion jujuby w leczeniu bezsenności poprzez regulację neuroprzekaźników i ekspresji hormonów, regulację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza w celu zmiany stężenia neuroprzekaźników oraz poprawy funkcji odpornościowych i reakcji hamujących. Przedstawia także perspektywy przyszłych kierunków badań. Słowa kluczowe
Nasiona jujuby; Składniki chemiczne; Bezsenność; Mechanizm działania
Nasiona jujuby to suszone i dojrzałe nasiona rośliny jujuby z rodzaju Ziziphus z rodziny Rhamnaceae. Zbiera się go jesienią, kiedy jest już w pełni dojrzały. Jest to powszechnie stosowana tradycyjna medycyna chińska, uspokajająca i ułatwiająca zasypianie. Występuje głównie w północnych Chinach, takich jak Hebei, Shaanxi, Liaoning, Henan, Shandong i Shanxi. Rośnie na nasłonecznionych stokach lub na suchej i jałowej glebie, często tworząc kępy krzewów. Nasiona Jujube z Xingtai w prowincji Hebei są szczególnie znane i mają najlepszą skuteczność. Ma funkcje odżywiania wątroby, uspokajania umysłu, łagodzenia ducha i zatrzymywania potu. Obecnie stosuje się go głównie w praktyce klinicznej w celu uzyskania efektu sedacyjnego i nasennego, przeciw-drgawkom,-arytmii,-niedokrwieniu mięśnia sercowego, obniżaniu ciśnienia krwi, obniżaniu poziomu lipidów we krwi i wzmacnianiu odporności. Bezsenność stała się powszechną i często.występującą chorobą współczesnego społeczeństwa, a jej zapadalność z roku na rok wzrasta, powodując poważne zaburzenia zdrowia fizycznego i psychicznego ludzi. Długotrwała-bezsenność może prowadzić do spadku odporności fizycznej, braku energii w ciągu dnia oraz wpływać na efektywność nauki i pracy. W poważniejszych przypadkach bezsenność może również powodować problemy emocjonalne, takie jak depresja i stany lękowe, a nawet prowadzić do pesymizmu i apatii, powodując w ten sposób pogorszenie pamięci, neurastenię, depresję i inne choroby. We współczesnej medycynie farmakoterapia jest jedną z głównych metod leczenia. Może bezpośrednio oddziaływać na ośrodek snu ludzkiego organizmu i poprawiać stan bezsenności pacjenta poprzez regulację neuroprzekaźników. Jednak chociaż medycyna zachodnia charakteryzuje się szybkim początkiem działania i znaczną skutecznością,-długotrwałe stosowanie może powodować uzależnienie od narkotyków i może powodować tolerancję leku u pacjentów, co wymaga zwiększania dawki w celu utrzymania skuteczności, a także może powodować szereg działań niepożądanych. Nasiona jujuby, jako tradycyjna medycyna chińska o dobrym działaniu uspokajającym i nasennym, zostały powszechnie uznane za skuteczne w leczeniu bezsenności w długoterminowej-praktyce klinicznej. Ma zalety: wysokie bezpieczeństwo, brak uzależnienia od narkotyków i tolerancji. W ostatnich latach naukowcy w kraju i za granicą prowadzili badania nad składem chemicznym i działaniem farmakologicznym nasion jujuby, dostarczając cennych referencji do dalszego rozwoju. W badaniach tych głównie analizowano i omawiano składniki chemiczne, działanie farmakologiczne i mechanizm leczenia bezsenności nasion jujuby z różnych perspektyw i metod. W oparciu o badania na platformie chmurowej starożytnych i współczesnych przypadków medycznych oraz wykorzystanie metod analizy dużych zbiorów danych w badaniu zbadano myślenie diagnostyczne i zasady stosowania leków stosowane w tradycyjnej medycynie chińskiej w leczeniu bezsenności, a także stwierdzono, że nasiona jujuby i inne tradycyjne chińskie leki odgrywają ważną rolę w leczeniu bezsenności. Badania te stanowią punkt odniesienia dla leków klinicznych i stanowią podstawę do późniejszych badań nad mechanizmami.
Po drugie, w niektórych badaniach wykorzystano nowoczesne metody analizy chemicznej i farmakologii sieciowej w celu zidentyfikowania składników chemicznych nasion jujuby i przewidzenia ich potencjalnego mechanizmu przeciwdziałającego-bezsenności. Badania te wykazały, że nasiona jujuby zawierają różne składniki aktywne, które mogą łagodzić objawy bezsenności poprzez regulację neuroprzekaźników, cytokin odpornościowych i funkcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.
1 Składniki chemiczne nasion jujuby
W poprzedniej części podsumowano postęp badań nad głównymi składnikami chemicznymi nasion jujuby, takimi jak flawonoidy, saponiny, alkaloidy, triterpenoidy oraz zawartymi w nich kwasami tłuszczowymi i aminokwasami. Uspokajająca-leczna skuteczność nasion jujuby wynika z ich bioaktywnych składników.
1.1 Flawonoidy Całkowita zawartość flawonoidów w nasionach jujuby wynosi 0,95%. Flawonoidy są jednym z kluczowych składników wykazujących działanie uspokajające-nasenne w nasionach jujuby i są rodzajem związków polifenolowych szeroko występujących w przyrodzie. Ich struktury chemiczne są zróżnicowane, ale ogólnie szkielet składa się z 15 atomów węgla (C6-C3-C6) z pierścieniami A i B połączonymi heterocyklicznym pierścieniem piranowym. Badania wykazały, że struktura chemiczna wszystkich flawonoidów w nasionach jujuby jest bardzo zróżnicowana, a głównymi składnikami są glikozydy flawonoidowe typu rutyny, izoflawony i glikozydy flawonolowe. Glikozydy flawonoidowe z rutyną jako jądrem macierzystym w nasionach jujuby mają ważne działanie fizjologiczne. Do tej pory w nasionach jujuby opisano 44 składniki flawonoidowe, w tym 31 flawonoidów, 8 flawonoli, 2 dihydroflawonoidy, 5 antocyjanów, 18 flawonoidów, 22 glikozydy flawonoidowe, 14 flawonoli, 9 flawanoli i 5 izoflawonów. Większość tych składników flawonoidowych występuje w postaci glikozydów flawonoidowych, podzielonych głównie na dwa typy: glikozydy węglowe i glikozydy tlenowe. Dodatkowo zawiera niewielką ilość glikozydów azotowych. Z nasion jujuby wyizolowano i zidentyfikowano wiele składników flawonoidowych, wśród których większość stanowią glikozydy flawonoidowe, a główną substancją czynną flawonoidów jest związek spinozyny, będący glikozydem flawonoidowym C-6 z soforyną jako jądrem macierzystym. Tang Xueyan i in. przeprowadził analizę strukturalną i klasyfikację 83 związków flawonoidowych w nasionach jujuby i uzyskał wyniki, które podzielono na 3 chalkony, 5 dihydroflawonoidów, 2 dihydroflawonole, 5 antocyjanów, 18 flawonoidów, 22 glikozydów flawonoidowych, 14 flawonoli, 9 flawanoli i 5 izoflawonów. Istnieją związki takie jak flawonoid (swertowawy), 6''-feruloilospinozyna, izowiteksyna itp. (patrz Rysunek 1).
1.2 Saponiny Całkowita zawartość saponin w nasionach Jujube wynosi 0,0916%. Saponiny zawarte w Jujube Seed obejmują dwa rodzaje: tetra-cykliczne triterpenoidy i penta-cykliczne triterpenoidy. Obecnie w Jujube Seed zidentyfikowano 30 rodzajów składników saponinowych. Li Xu i in. wykazali, że saponiny są również głównymi składnikami aktywnymi nasion Jujube ze względu na ich działanie uspokajające-nasenne, przeciw-lękowemu i przeciwdepresyjne. Wśród nich Jujube Saponin A (JuA) może przyspieszyć zasypianie, wydłużyć czas snu, poprawić jakość snu, a Jujube Saponin A została uwzględniona w „Farmakopei Chińskiej (wydanie 2020)” jako ważny wskaźnik kontroli jakości materiałów z nasion Jujube. Jujube Saponin należy do tetra-cyklicznych saponin triterpenoidowych, a jego struktura jest stosunkowo zbliżona do skutecznych składników saponin w żeń-szeniu, notoginsenie itp. Saponiny ekstrahowane z nasion Jujube to Jujube Saponin A (jujuboside A), Jujube Saponin B (jujuboside B), Jujube Saponin A1 (jujuboside A1), Jujube Saponin B1 (jjubozyd B1), Jujube Saponin C (jujubozyd C) i Jujube Saponin D (jujubozyd D) (patrz Rysunek 2). W swoich badaniach Guo Sheng w innowacyjny sposób wyekstrahował i zidentyfikował dwa związki, Jujube Saponin I i Jujube Saponin II, z tkanki mezofilowej owoców Jujube. Liu Pengpeng i in. jako pierwsi wyodrębnili i potwierdzili obecność Jujube Saponin III w mezofilu owoców Jujube. Saponiny typu dammarane-reprezentowane przez JuA to najobficiej występujący rodzaj saponin w Jujube Seed. Obecnie z nasion Jujube wyizolowano wiele związków saponinowych, a wszystkie ich jądra macierzyste należą do saponin typu dammaranowego, pochodzących ze składników saponinowych.
1.3 Alkaloidy Składniki alkaloidów w Jujube Seed mają stosunkowo wysoką zawartość. Oprócz obfitych saponin w nasionach jujuby i związków flawonoidowych, szczególnie istotne są składniki alkaloidowe w nasionach jujuby. Obecnie z nasion jujuby udało się wyizolować i zidentyfikować 26 alkaloidów. Alkaloidy te dzieli się głównie na cztery kategorie: alkaloidy pirolowe, alkaloidy indolowe, alkaloidy izochinolinowe i cykliczne alkaloidy peptydowe. Pierwszymi alkaloidami wyizolowanymi z nasion jujuby były lizykamina (z lilii Vajian) i związek T32329 (z Juzirine). Inne alkaloidy obejmują N-metylobabaoinę, alkaloid jujuby, alkaloid magnolii itp. Nasiona jujuby zawierają również cykliczne alkaloidy peptydowe: Sanjoininę A (frangufolinę, znaną również jako alkaloid liści Euonymus), Sanjoininę D, Sanjoininę F, Sanjoininę G1 itp. oraz alkaloidy apofilenowe: Sanjoininę E (nucyferynę, również znana jako alkaloid z liści lotosu), Sanjoinine Ia (nornucyferyna, znana również jako alkaloid z liści desmetylolotosu), Sanjoinine K (koklauryna, znana również jako prawoskrętny alkaloid Hengzhou Evodia) itp. (patrz ryc. 3).
1.4 Triterpenoidy Nasiona jujuby zawierają dużą ilość tetra-cyklicznych saponin triterpenoidowych, a pentacykliczne saponiny triterpenoidowe są również szeroko rozpowszechnione w jujubie. Ta cecha jest ważnym czynnikiem wpływającym na wyjątkowy kwaśny smak jujuby. Głównymi triterpenoidami w nasionach jujuby są triterpenoidy typu flawonoidów-, takie jak kwas betullinowy, betulina i kwas ceanotyczny. Lee i in. jako pierwsi z powodzeniem wyizolowali z owoców jujuby różne związki, w tym kwas betullinowy (S10), betulol (S11), kwas ceanotyczny (S12) i dwa związki w postaci estrów kumaroilowych (S13 i S14), z których wszystkie należą do związków typu flawonoidów-. Dodatkowo wyizolowali kwas betulinowy (S18) i jego ketokwas (S19), a także dwa inne związki w postaci estrów kumaroilowych (S20 i S21), które należą do związków typu betuliny. Wang Jianrong i in. jako pierwsi uzyskali betulinian metylu (betulinian metylu) z nasion jujuby (patrz ryc. 4). He Feng i in. zastosował chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym do oczyszczenia i oddzielenia nasion jujuby i otrzymał nowy związek, ester metylowy kwasu 2, 3 -dihydroksy-20(29)-en-28-ocicoic, nazwany estrem metylowym kwasu alfitolowego, który również należy do triterpenoidów nasion jujuby.
1.5 Lotny olejek z kory nasion jujuby Jia Ying i in. odkryli, że olejek eteryczny uzyskany z kory nasion jujuby w wyniku ekstrakcji nadkrytycznym CO2 ma również działanie uspokajające i nasenne na myszy. Główne składniki surowego olejku lotnego z nasion jujuby obejmują-9-ester metyloeikozynu, palmitynian metylu, 11-ester metyloeikozenu i stearynian metylu itp. Substancje te mają właściwości przeciwutleniające i mogą być acylowane w organizmie, tworząc endogenne induktory snu – oleamid (OLA) (patrz Rysunek 5). OLA jest endogennym induktorem snu, który pełni funkcję regulowania snu wolnofalowego i wywoływania snu fizjologicznego.
1.6 Inne składniki Oprócz głównych substancji wymienionych powyżej, nasiona jujuby zawierają także różne kwasy tłuszczowe i związki steroidowe, takie jak karoten, a także związki kwasu fenolowego, takie jak kwas ferulowy, witaminy i polisacharydy jujuby. Niektóre z tych substancji mają doskonałe właściwości przeciwutleniające. Xu Wenxiang i in. zoptymalizował proces ekstrakcji przy użyciu metody Box-Behnkena oraz przeprowadził badania i wykrywanie działania przeciwutleniającego na różnych przetworzonych nasionach jujuby, stosując trzy metody przeciwutleniające. Wyniki wykazały, że polisacharydy mają dobrą zdolność-oddawania wodoru i mają właściwości przeciwutleniające. Zhou Wenwen i in. odkryli, że aktywnymi składnikami odpowiedzialnymi za działanie przeciwutleniające w nasionach jujuby są między innymi saponiny całkowite i flawonoidy całkowite. Ponadto zawiera również 7 niezbędnych dla organizmu człowieka pierwiastków śladowych, takich jak Fe, Mn, Zn, Se, oraz 8 niezbędnych aminokwasów, takich jak tyrozyna, metionina, walina i treonina. Substancje te stanowią ważną bazę materialną dla wywołania szeregu efektów farmakologicznych nasion jujuby.
2. Mechanizm działania kwaśnych nasion jujuby w leczeniu bezsenności
Bezsenność, jako powszechne zaburzenie snu, jest subiektywnym doświadczeniem, podczas którego nie jesteśmy zadowoleni z czasu trwania i jakości snu, nawet jeśli istnieją odpowiednie możliwości snu i odpowiednie warunki do spania. Klinicznie objawia się trudnościami w zasypianiu, trudnościami w utrzymaniu snu, obniżoną jakością snu i skróconym czasem trwania snu, wraz z takimi objawami, jak utrata pamięci i zmniejszona koncentracja. W leczeniu tego zaburzenia obecne metody obejmują głównie terapię poznawczo-behawioralną i leczenie medycyną zachodnią. Jednakże terapia poznawczo-behawioralna jest trudna operacyjnie, ponieważ stopień zmian w uprzedzeniach poznawczych pacjentów na temat bezsenności jest trudny do kontrolowania i zajmuje dużo czasu. Chociaż na rynku dostępnych jest wiele rodzajów leków chemicznych o działaniu nasennym, większość z nich nie jest głównie stosowana w leczeniu bezsenności, w tym agoniści receptora benzodiazepinowego, agoniści receptora melatoniny i leki przeciw-depresyjne o działaniu nasennym, a leki te są podatne na uzależnienie i nadużywanie podczas stosowania. W procesie tym leczenie tradycyjną medycyną chińską ze względu na swoje unikalne zalety ma istotne znaczenie kliniczne. Ponadto w niektórych badaniach podsumowano i oceniono składniki chemiczne nasion jujuby oraz mechanizm leczenia bezsenności za pomocą metod przeglądowych i analiz porównawczych, jak pokazano na rycinie 6.
Badania te wskazują, że ekstrakt z nasion jujuby ma wiele-składników, wiele-celów i wielu-ścieżek w leczeniu bezsenności, a jego skuteczność i bezpieczeństwo zostały zweryfikowane w praktyce klinicznej.
2.1 Regulacja neuroprzekaźników i ekspresja hormonów Aktualne badania pokazują, że występowanie bezsenności jest związane z nieprawidłowościami w ośrodkowym układzie nerwowym, autonomicznym układzie nerwowym i układzie hormonalnym. W ramach niektórych badań skonstruowano mysie modele bezsenności poprzez analizę i określenie zawartości neuroprzekaźników, takich jak 5-hydroksytryptamina (5-HT), noradrenalina (NE), dopamina (DA), kwas glutaminowy (Glu) i -kwas aminomasłowy (GABA) u myszy, co dowodzi, że całkowita zawartość saponin w ekstrakcie z nasion jujuby może znacząco wydłużyć całkowity czas snu i czas snu przy szybkich ruchach gałek ocznych podczas snu. w ciągu dnia, a także całkowity czas snu i czas snu bez szybkich ruchów gałek ocznych w nocy. W doświadczeniach na myszach olej z nasion jujuby wykazuje oczywiste działanie uspokajające i nasenne. Obserwując jego działanie stwierdzono, że olej z nasion jujuby może skutecznie ograniczać liczbę spontanicznych czynności myszy, co wskazuje na jego znaczne działanie uspokajające. Ponadto olej z nasion jujuby może znacząco skrócić latencję snu spowodowaną progową dawką pentobarbitalu sodu u myszy, a także wydłużyć czas ich snu. Po podaniu podprogowej dawki pentobarbitalu sodu olej z nasion jujuby może również zwiększyć liczbę zasypiających myszy, co dodatkowo potwierdza jego działanie hipnotyczne. Naukowcy odkryli, że proszek z nasion jujuby może znacząco wydłużyć czas snu indukowany pentobarbitalem sodu u myszy i zwiększyć zawartość 5-HT w mózgu myszy.. 5-HT jest neuroprzekaźnikiem ściśle związanym ze snem, a zmiany jego zawartości bezpośrednio wpływają na jakość snu. Gdy zawartość 5-HT w ośrodkowym układzie nerwowym wzrasta, może to powodować skrócenie czasu czuwania myszy, wydłużenie snu wolnofalowego (SWS), a spadek 5-HT wiąże się z bezsennością i zmianami nastroju. Naukowcy wykorzystali analizę proteomiczną różnic w ekspresji białek podwzgórza i metody bioinformatyczne, aby zbadać potencjalny mechanizm oddziaływania leków na sen, a wyniki wykazały, że aktywne składniki saponin A i B z nasion jujuby zmieniają głównie zawartość 5-HT i GABA w organizmie człowieka, wpływając na jakość snu. 5-HT i GABA są neuroprzekaźnikami hamującymi w organizmie człowieka, a gdy ich zawartość jest niska, może wystąpić depresja i bezsenność, biorą także udział w regulacji emocji i procesu snu. Obydwa są rozpuszczalne w lipidach i mogą przedostawać się do tkanki mózgowej przez barierę krew-mózg i wywierać wpływ regulacyjny na komórki nerwowe. Spożycie saponin A i B z nasion jujuby może powodować zróżnicowaną ekspresję białek blisko spokrewnionych z komórkami, zakłócać aktywność komórek nerwowych i wpływać na ekspresję niektórych neuroprzekaźników. Poprzednie badania wykazały, że niektóre białka DE mają ścisły związek ze snem i zdrowiem mózgu. W komórkach neuronowych zróżnicowana ekspresja białka Rab8 może regulować ekspresję białka GLUT4, wpływając w ten sposób na proces metabolizmu glukozy w komórkach neuronowych, co ma istotny wpływ na sen. Stwierdzono, że spożycie saponin A lub B z nasion jujuby powoduje istotne różnice w zawartości białek DE w ścisłych połączeniach komórkowych. Te pokrewne białka DE są skoncentrowane głównie w procesie ścisłych połączeń komórkowych, co wskazuje, że przyjmowanie leku może mieć wpływ na barierę krew-mózg i jej przepuszczalność, wywierając w ten sposób pomocniczy efekt snu. Saponiny A z nasion jujube, spinotenina i apigenina mogą wywierać działanie uspokajające i nasenne. W wielu publikacjach donoszono o działaniu schisandryny A przeciw-bezsenności. Zhydrolizowane produkty schisandryny A mogą tworzyć wiązania wodorowe z resztami 2-Thr2667 i 2-Thr229 w miejscu wiązania GABAA-R, wywierając w ten sposób działanie nasenne i uspokajające. Spinozyna, jako reprezentatywny składnik flawonoidów w schisandrze, może znacząco zwiększyć działanie nasenne wywołanego pentobarbitalem-zmniejszać latencję snu i wydłużać czas snu. Jego mechanizm działania można osiągnąć poprzez układ receptorów 5-HT. 6-Hydroksyflawon łączy się z kwasem -aminomasłowym (GABA) i zmienia zawartość GABA. Ponadto apigenina ma łagodne działanie uspokajające. Uspokajający mechanizm molekularny spinozyny jest ściśle powiązany z regulacją receptorów GABA i 5-HT. Xiong Chaohua i in. zbadał mechanizm schisandra i schisandra chinensis w leczeniu bezsenności. W oparciu o aktywne składniki obu leków i powiązane z nimi cele dotyczące bezsenności, wyniki badań nad konstrukcją sieci wykazały, że schisandra zawiera różne aktywne składniki o działaniu uspokajającym i przeciwlękowym. Wśród nich związki glikozydowe mogą hamować ośrodkowy układ nerwowy myszy, regulować parametry snu, neuroprzekaźniki i receptory myszy, zwiększając w ten sposób czas i głębokość snu. Ostatnie badania wykazały, że gen SLC6A4 jest ściśle powiązany z efektywnością snu pacjentów z pierwotną bezsennością. Zmienność tego genu może prowadzić do nieprawidłowej ekspresji białka transportera 5-hydroksytryptaminy (5-HTT). Syntaza tlenku azotu (NOS) to kluczowy enzym obecny w neuronach, który może syntetyzować cząsteczkę sygnalizacyjną tlenku azotu (NO). NO odgrywa ważną rolę w fizjologicznym i patologicznym przekazywaniu sygnałów, jest także jednym z neuroprzekaźników wpływających na sen. W procesie regulacji cyklu snu i czuwania NO ma wpływ na promowanie snu. Kiedy poziom NO w organizmie wzrasta, pojawia się zmęczenie i senność, a nadmiar NO może bezpośrednio uszkodzić tkankę mózgową. Co więcej, mechanizm regulacyjny NO jest również powiązany z zachowaniem przypominającym stany lękowe i działaniem ochronnym na układ neurozapalny u myszy pozbawionych snu. Według analizy wzbogacania szlaków KEGG tradycyjne chińskie leki, takie jak schisandra, mogą wywierać działanie przeciw bezsenności poprzez różne mechanizmy, takie jak szlak sygnalizacyjny cGMP-PKG, szlak sygnalizacyjny wapniowy, szlak sygnalizacyjny estrogenowy, szlak sygnalizacyjny AMPK i szlak sygnalizacyjny PI3K-Akt. Wśród nich hipokampowy szlak sygnalizacyjny NO/cGMP/PKG może przewodzić sygnały bólowe. Hamowanie tego szlaku sygnalizacyjnego może chronić neurony i mieć pozytywny wpływ na sen. Z drugiej strony szlak sygnalizacyjny PI3K-Akt jest ważnym wewnątrzkomórkowym szlakiem sygnalizacyjnym, który działa poprzez aktywację dalszych efektorów. Badania wykazały, że szlak ten odgrywa rolę regulacyjną w zaburzeniach funkcji poznawczych spowodowanych brakiem snu. W szczególności aktywacja PI3K/Akt po pozbawieniu snu zostanie zahamowana, a ekspresja szlaku sygnalizacyjnego PI3K/Akt może zostać zwiększona w celu poprawy jakości snu. Dlatego ekstrakt z schisandry może regulować ekspresję różnych neuroprzekaźników i hormonów, regulując równowagę snu i czuwania oraz wywierając działanie przeciw bezsenności.
2.2 Regulowanie zmian w stężeniu neuroprzekaźników w podwzgórzu-przysadce-oś nadnerczy Schisandra może wywierać wpływ poprzez regulację osi podwzgórze-przysadkowo-nadnerczowej, funkcji układu odpornościowego i stężenia neuroprzekaźników monoaminowych. Fang Shude i in. zbadali, w jaki sposób ekstrakt alkoholowy schisandra może korygować dysfunkcję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza poprzez regulację ekspresji hormonu stymulującego melanocyty (MCH) i oreksyny A (oreksyny-A) w podwzgórzu, poprawiając w ten sposób strukturę snu i wywierając efekt hipnotyczny. Badania wykazały, że etanolowy ekstrakt z nasion jujuby może znacząco zwiększyć liczbę komórek wykazujących pozytywną ekspresję MCH-, gęstość powierzchniową i gęstość optyczną, jednocześnie zmniejszając liczbę, gęstość powierzchniową i gęstość optyczną komórek wykazujących pozytywną ekspresję oreksyny-A-i zwiększając ekspresję genu MCH, jednocześnie zmniejszając ekspresję genu oreksyny-A. Wyniki te wskazują, że etanolowy ekstrakt z nasion jujuby wpływa na poprawę snu poprzez regulację ekspresji MCH i oreksyny-A w podwzgórzu. Kwas gamma-aminomasłowy (GABA) jest kluczowym neuroprzekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym, szeroko rozpowszechnionym w całym ośrodkowym układzie nerwowym i odgrywa ważną rolę hamującą w synapsach. Ten neuroprzekaźnik ma różne funkcje biologiczne, w tym działanie-lękowe, przeciwdrgawkowe, przeciwbólowe i regulację funkcji hormonalnych. Badania wykazały, że glikozydy flawonoidowe zawarte w jujubie mogą wydłużać czas snu za pośrednictwem kwasu barbiturowego sodu, zwiększać zawartość GABA w mózgu myszy i mieć związek ze zmniejszeniem zawartości Glu i ekspresją receptorów N-metylo-D-asparaginianowych, a emodyna flawonoidowa zwiększa ekspresję podjednostek receptora GABA w neuronach hipokampa szczura. 6-hydroksyflawon zawarty w jujubie ma silne powinowactwo do receptorów benzodiazepinowych/receptorów GABA i wpływając na zawartość GABA, poprawia sen. Odwar z jujuby może skrócić okres snu szczurów, wydłużyć czas snu i zwiększyć ekspresję białka BDNF, co pomaga złagodzić zachowania lękowe-spowodowane snem. Xie Yan potwierdził w badaniu Tianwang Buxin Dan, że całkowita zawartość saponin jujuby może zmieniać zawartość neuroprzekaźników i receptorów Glu, GABA w korze mózgowej i hipokampie starszych szczurów cierpiących na bezsenność, a ekstrakt z jujuby może zwiększać ekspresję białek Gi/o poprzez szlak cAMP-PKA, zwiększać zawartość i aktywność receptorów 5-HT1A w organizmie mózgu, wydłużając w ten sposób-czas snu wolnofalowego. Wyniki eksperymentów wykazały, że jujuba może powodować zmniejszenie zawartości PKA, natomiast inhibitor białka Gi/o może hamować to zjawisko. Tymczasem inhibitor receptora 5-HT1A nie ma wpływu na to zjawisko. Dowodzi to, że jujuba rzeczywiście wywiera swój wpływ poprzez szlak cAMP-PKA, a białko Gi/o jest jego cząsteczką sygnalizacyjną skierowaną w górę. Dlatego jujuba zwiększa ekspresję białka Gi/o i oddziałuje ze szlakiem cAMP-PKA, prowadząc do hamowania zawartości PKA, zmniejszania stanu czuwania, zwiększania ekspresji receptorów 5-HT1A, wyzwalania aktywności elektrycznej mózgu związanej ze snem wolnofalowym i ostatecznie wydłużania czasu snu wolnofalowego. Ma to ogromne znaczenie w leczeniu klinicznym starszych pacjentów cierpiących na bezsenność. Xu Feifei i in. odkryli, że wodny ekstrakt z jujuby i dangshanensis może również regulować stosunek GABA/Glu, wydłużać czas snu, regulując układ serotoninowy w tkance podwzgórza, zwiększając zawartość 5-HT; oraz regulując zawartość Glu i GABA w tkance hipokampa, utrzymując równowagę homeostazy pomiędzy neuroprzekaźnikami pobudzającymi i hamującymi, wywierając w ten sposób efekt poprawy bezsenności. Podsumowując, jujuba może znacznie złagodzić bezsenność, której towarzyszy lęk, regulując cytokiny i neuroprzekaźniki, takie jak GABA, Glu i BDNF, a alkaloidy jujuby mają pewną skuteczność w działaniu uspokajającym i nasennym. Sun Yan odkrył, że stosowanie alkaloidów jujuby w połączeniu z saponinami znacznie wzmocniło działanie przeciwlękowe i uspokajające i postawił hipotezę, że mechanizm łagodzenia depresji i uspokojenia umysłu jest powiązany ze wzrostem zawartości 5-HT i NE; Yang Yi zaobserwował, że masa ciała, częstotliwość aktywności autonomicznej i spożycie wody z cukrem u myszy z chroniczną depresją stresową stosujących alkaloidy jujuby były znacznie wyższe w porównaniu z myszami, które ich nie stosowały, przy zmniejszonej aktywności enzymów MAO-A i MAO-B oraz zwiększonej zawartości neuroprzekaźników monoaminowych, co dowodzi, że alkaloidy jujuby mogą wpływać na sen poprzez wpływ na zawartość 5-HT, osiągając w ten sposób działanie uspokajające i nasenne. We wspólnych eksperymentach interwencyjnych na myszach niektóre badania wykazały, że saponiny A i B jujuby wchodzą w znaczącą interakcję ze spirodyną. Łączne zastosowanie schisandryny A i B oraz spinozynu może znacząco poprawić jakość snu myszy. Poprawę tę osiąga się poprzez aktywację ośrodka snu VLPO i zmniejszenie poziomu aktywności ośrodka pobudzenia VTM. Ta łączona interwencja może zwiększyć ekspresję białka c-Fos w bocznym jądrze przedwzrokowym podwzgórza. c-Fos jest markerem aktywacji neuronów, co wskazuje, że schisandryna A i B oraz spinosyn mają działanie hipnotyczne. Łączne zastosowanie wielu składników wykazuje w tych eksperymentach efekt synergistyczny. Synergię tę osiąga się głównie poprzez promowanie aktywacji szlaku GABA, regulując równowagę pomiędzy ośrodkiem snu i ośrodkiem pobudzenia, a tym samym poprawiając jakość snu. Odkrycie to dostarcza nowych pomysłów i kierunków przyszłego rozwoju leków lub suplementów zdrowotnych o działaniu nasennym.
2.3 Poprawa odpowiedzi na hamowanie funkcji odpornościowych: Ekstrakt z nasion Jujube może złagodzić wpływ bezsenności na organizm poprzez poprawę funkcji odpornościowych. Dzieje się tak, ponieważ brak snu prowadzi do pogorszenia funkcji odpornościowych organizmu, co objawia się brakiem równowagi limfocytów T i nieprawidłową ekspresją czynników pro-zapalnych. Ekstrakt z nasion Jujube może zwiększać wyniki ruchów pionowych i poziomych u szczurów, a także wskaźnik grasicy, wskaźnik śledziony, zwiększać poziom komórek NK, CD4, CD4/CD8 i zmniejszać poziom CD8, znacznie obniżając poziomy IL-2, IL-6, IL-1 i TNF- w surowicy szczurów, pomagając w ten sposób korygować zaburzenia neuro-endokrynologiczne-immunologiczne i łagodzące zaburzenia snu. Wu Nansheng i in. wykazali, że wywar z nasion jujuby może zmniejszać uwalnianie czynników zapalnych poprzez hamowanie szlaku NF-κB i regulowanie równowagi podzbiorów limfocytów, hamowanie neuro-odpowiedzi zapalnych hipokampa, łagodzenie zapalenia nerwów, zmniejszanie uszkodzeń nerwów, a tym samym poprawę snu oraz zaburzeń uczenia się i pamięci za pośrednictwem zaburzeń snu. Badania wykazały, że zarówno całkowity, jak i niepełny brak snu może w różnym stopniu hamować funkcję odpornościową myszy. Osiąga się to poprzez wywołanie redukcji limfocytów T CD8+, hamowanie wydzielania specyficznych przeciwciał i powodowanie zmian we wzorze cytokin. Limfocyty T są niezbędnym i ważnym składnikiem funkcji odpornościowych organizmu. Stosunek CD4+/CD8+ jest jednym z kluczowych wskaźników pomiaru regulacji układu odpornościowego, a każda zmiana tej wartości, niezależnie od tego, czy jest to wzrost czy spadek, sugeruje zaburzenie funkcji odporności komórkowej. W ostatnich latach liczne badania wykazały, że jakość snu ma znaczący wpływ na liczbę podzbiorów limfocytów T. Zwłaszcza brak snu i brak snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM) mogą prowadzić do zmniejszenia liczby podzbiorów limfocytów T. Wśród limfocytów T pierwotne limfocyty T CD4+ mają zdolność różnicowania się do Th1 i Th2. Te dwa typy pomocniczych limfocytów T odgrywają wyjątkową rolę w układzie odpornościowym. Wśród nich markery komórek Th1, takie jak IL-2, nie tylko wzmagają działanie bakteriobójcze makrofagów, ale co ważniejsze, są głównymi pozytywnymi cytokinami regulatorowymi wydzielanymi przez limfocyty T. Cytokiny te odgrywają kluczową rolę w odpowiedziach immunologicznych-przeciwnowotworowych i przeciwinfekcyjnych. I odwrotnie, limfocyty T pomocnicze Th2 wytwarzają głównie IL-6. Cytokina ta może stymulować wzrost i różnicowanie komórek B, wzmacniając w ten sposób intensywność humoralnych odpowiedzi immunologicznych. Zależność równowagi pomiędzy TNF-, IL-1, IL-2 i IL-6, czyli stosunek IL2/IL6, jest kluczowym wskaźnikiem odzwierciedlającym równowagę pomiędzy Th1 i Th2 i jest ściśle powiązana z ogólną funkcją odpornościową. Dzięki interwencji ekstraktem z nasion Jujube u pozbawionych snu szczurów-stwierdzono, że wskaźnik śledziony, wskaźnik grasicy, aktywność limfocytów śledziony i aktywność komórek NK szczurów z grupy modelowej uległy znacznemu zmniejszeniu. Odsetek limfocytów T CD4+ i stosunek limfocytów T CD4+/CD8+ również znacząco spadły, podczas gdy odsetek limfocytów T CD8+ znacząco wzrósł. Dodatkowo znacząco wzrosły poziomy TNF-, IL-1, IL-2 i IL-6. Wskazuje to, że brak snu prowadzi do dysfunkcji układu odpornościowego organizmu, powodując stan stresowy i skutkując podwyższonym poziomem czynników zapalnych w surowicy. Jednak po interwencji ekstraktem z nasion Jujube sytuacja znacznie się poprawiła. Wskaźnik śledziony, wskaźnik grasicy, aktywność limfocytów śledziony i aktywność komórek NK uległy znacznemu zwiększeniu, a podzbiory limfocytów T powróciły do równowagi. Jednocześnie znacząco spadły poziomy cytokin, takich jak TNF- , IL-1 , IL-2 i IL-6. To pokazuje, że nasiona Jujube mogą regulować równowagę podzbiorów limfocytów, hamować uwalnianie czynników zapalnych, a tym samym poprawiać dysfunkcję układu odpornościowego spowodowaną brakiem snu.. 2.4 Poprawa szlaków metabolicznych na poziomie molekularnym Ekstrakt z nasion Jujube może również regulować metabolizm energetyczny podwzgórza, poprawiać funkcje metaboliczne wątroby i regulować wydzielanie metabolitów w surowicy. U pacjentów cierpiących na niedostateczną ilość snu zachodzą zmiany metaboliczne, w tym metabolizm aminokwasów, metabolizm energetyczny, metabolizm lipidów itp. Tkanka wątrobowa odgrywa niezastąpioną rolę w występowaniu i rozwoju bezsenności. Zhang Yu i in. zbadali mechanizm działania Jujube Seed w leczeniu choroby Alzheimera i bezsenności w oparciu o farmakologię sieciową i dokowanie molekularne. Odkryli, że kluczowe składniki aktywne Jujube Seed mają dobre działanie wiążące z ważnymi celami terapeutycznymi w leczeniu AD i SD. W niektórych badaniach wykorzystano chloropropyloalaninę (PCPA) do wywołania modelu bezsenności i zidentyfikowano potencjalne biomarkery związane z bezsennością u szczurów, badając 18 różnicowych metabolitów surowicy w próbkach krwi, hipokampa i wątroby. Wyniki wykazały, że Jujube Seed może znacząco odwrócić 15 metabolitów hipokampa. Wyniki eksperymentów wykazały, że ekstrakt z nasion jujuby odegrał znaczącą rolę w modelu. Może złagodzić stopień martwicy komórek wątroby i poprawić morfologię komórek mózgowych. Dalsza analiza wykazała, że ekstrakt z nasion Jujube wywierał swoje działanie poprzez regulację szeregu szlaków metabolicznych, w tym metabolizmu d-glutaminy i d-glutaminianu w surowicy i hipokampie, metabolizmu alaniny, asparaginianu i glutaminianu oraz biosyntezy argininy. Ponadto ekstrakt reguluje także biosyntezę fenyloalaniny, tyrozyny, tryptofanu w surowicy i wątrobie oraz metabolizm kwasu nikotynowego i nikotynamidu. W niektórych badaniach wyjaśniono mechanizm przeciwdziałający bezsenności Jujube Seed w regulacji czuwania i snu na poziomie molekularnym, wykorzystując technologię farmakologii integracyjnej nieznakującej komórki w celu ustalenia modeli związanych z celami związanymi ze snem oraz stosując dokowanie molekularne w oparciu o wiele metod wykrywania, aby udowodnić, że 8 alkaloidów, 4 flawonoidy i 1 aktywny składnik saponiny w Jujube Seed mają częściowe działanie agonistyczne lub antagonistyczne w stosunku do receptorów 5HT. W innych powiązanych badaniach, opartych na farmakologii sieciowej i dokowaniu molekularnym, badano mechanizm działania wywaru z nasion Jujube w leczeniu bezsenności, stwierdzając, że leczenie bezsenności za pomocą nasion Jujube Seed obejmuje wiele celów i szlaków sygnałowych, które mogą złagodzić bezsenność poprzez zmniejszenie stanu zapalnego i regulację neuroprzekaźników, a badanie wykazało, że kwasy żółciowe odgrywają ważne funkcje fizjologiczne w organizmie, takie jak udział w metabolizmie lipidów i regulacja poziomu cholesterolu. Składniki Jujube Seed mogą regulować syntezę, wydzielanie i metabolizm kwasów żółciowych, poprawiając w ten sposób nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby spowodowane bezsennością i innymi chorobami. Wywieranie działania przeciw bezsenności ekstraktu z nasion Jujube jest nierozerwalnie związane z jego zdolnością do regulowania wydzielania metabolitów w surowicy. Badania metabolomiczne pomagają kompleksowo zrozumieć związek między metabolitami w surowicy a powiązanymi szlakami sygnałowymi. W szczególności metabolizm tyrozyny, metabolizm glicerofosfolipidów oraz metabolizm kwasu nikotynowego i nikotynamidu odgrywają kluczową rolę w występowaniu i rozwoju bezsenności.. 3 4-dihydroksyfenyloglikol, jako produkt metabolizmu tyrozyny, ma znaczący wpływ regulacyjny na rytm snu i czuwanie mózgu. Bierze udział w funkcji noradrenergicznej, która jest kluczowa dla utrzymania prawidłowego cyklu snu i czuwania. Glicerofosfolipidy są prekursorami neuroprzekaźników i mogą aktywować centralną funkcję cholinergiczną, a ich aktywność metaboliczna jest ściśle powiązana z jakością snu, pomagając poprawić pogorszenie funkcji mózgu spowodowane problemami ze snem. Ponadto metabolizm kwasu nikotynowego i nikotynamidu odgrywa kluczową rolę w regulacji równowagi wewnętrznej organizmu człowieka. Te dwie substancje mogą aktywować oś Koenzymu I i Koenzymu II, zwiększając w ten sposób ekspresję genu enzymu 3 odpowiedzialnego za cichy regulator informacji, co pomaga poprawić jakość snu i może mieć pozytywne znaczenie w profilaktyce i leczeniu długotrwałych zaburzeń snu. Długotrwałe zaburzenia snu mogą prowadzić do zmniejszenia ekspresji genu enzymu 3 odpowiedzialnego za cichy regulator informacji. Stosowanie ekstraktu z nasion Jujube może przeciwdziałać temu procesowi poprzez regulację wydzielania metabolitów w surowicy, wywierając w ten sposób działanie przeciw bezsenności. Odkrycie to dostarcza naukowych podstaw do zastosowania nasion jujuby w poprawie jakości snu, a także dostarcza nowych pomysłów na zrozumienie patogenezy bezsenności i znalezienie skutecznych metod leczenia.
