Escynato klasa triterpenoidowych związków saponinowych ekstrahowanych z suszonych, dojrzałych nasion kasztanowca (Aesculus hippocastanum), tradycyjnej medycyny chińskiej. Preparaty zawierające escynę jako substancję czynną obejmują głównie liofilizowany proszek do wstrzykiwań z aescynianem sodu, mazidło z aescynianem sodu, złożony żel z aescynianem sodu i tabletki z aescynianem sodu. Aktualnymi wskazaniami klinicznymi do stosowania preparatów aescyny są obrzęki mózgu, obrzęki powstałe w wyniku urazu lub zabiegu operacyjnego oraz choroby przebiegające z upośledzeniem powrotu żylnego. Dzięki ciągłemu rozwojowi badań w ostatnich latach, dożylne preparaty escyny są obecnie szeroko stosowane klinicznie w leczeniu chorób takich jak krwotok mózgowy i spondyloza szyjna. Istnieją także doniesienia o jego zastosowaniu w leczeniu obrzęków powstałych na skutek zaburzeń drenażu limfatycznego, przy czym wykazuje większą skuteczność w połączeniu z innymi lekami.
1. Działanie i mechanizmy przeciwzapalne-
Przeciwzapalne działanie aescyny jest podobne do działania deksametazonu, ale czas jej działania jest dłuższy. Nie ma znaczącego wpływu na wskaźnik śledziony (SI), wskaźnik grasicy (TI), zdolność do proliferacji komórek śledziony (PS), liczbę limfocytów (LC) lub poziom czynnika martwicy nowotworu w surowicy- (TNF-) u zwierząt doświadczalnych. escyna nie zwiększa znacząco poziomu wydzielania kortykosteroidów w surowicy ani nie sprzyja apoptozie komórek odpornościowych w śledzionie i grasicy; dlatego jego działanie przeciwzapalne-nie zależy od wydzielania kortykosteroidów.
W badaniach nad wpływem aescyny na przeżywalność myszy z endotoksemią wywołaną-lipopolisacharydami, aescyna hamowała uwalnianie bloku 1 grupy o wysokiej-ruchliwości (HMGB1) z makrofagów, zmniejszała poziomy TNF-, IL-1 i IL-6 w makrofagach, hamowała Aktywację NF-κB i poprawę przeżywalności myszy. Co więcej, działanie przeciwutleniające aescyny zwiększa jej-działanie przeciwzapalne. aescyna może zwiększać aktywność mieloperoksydazy, dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i peroksydazy glutationowej (GSH-Px), zmniejszać poziom czynników zapalnych, takich jak NO, TNF- i IL-1 w surowicy, zwiększać ekspresję i funkcję receptorów glukokortykoidów, znacząco zmniejszać uszkodzenie płuc u myszy z endotoksemią i wydłużać ich czas przeżycia. Miejscowe stosowanie aescyny znacząco hamuje obrzęk łap wywołany karagenem-u szczurów, z bardziej wyraźnym efektem po wstępnym leczeniu deksametazonem; może znacząco hamować obrzęk ucha-wywołany ksylenem u myszy, z lepszą skutecznością niż sam deksametazon; może hamować wywołany histaminą wzrost przepuszczalności naczyń skóry, ale z mniejszą skutecznością niż deksametazon; znacząco hamuje podostre zapalenie ziarniniakowe wywołane wacikiem, skuteczniej niż deksametazon. Doświadczenia pokazują, że aescyna może znacząco hamować wzrost czynników zapalnych, takich jak PGE2, TNF- i IL-1, a jej działanie może być związane z zaangażowaniem receptorów glukokortykoidowych.
escyna może znacząco hamować wysięk w tkankach zapalnych i zmniejszać ich przepuszczalność, wykazując znaczący wpływ na obrzęki i uszkodzenia różnych tkanek. Badania potwierdziły, że-dawka escyny w dużych dawkach może znacząco hamować wzrost przepuszczalności bariery krwi-siatkówki spowodowany niedokrwieniem/reperfuzją u szczurów, zmniejszać obrzęk siatkówki i skutecznie hamować obrzęk siatkówki i zaburzenia widzenia. Łączne zastosowanie aescyny i triamcynolonu ma synergistyczny efekt ochronny przeciwko uszkodzeniom niedokrwiennym/reperfuzyjnym bariery krew-siatkówkowej; połączenie to znacznie zmniejsza przepuszczalność bariery krwi-siatkówki po niedokrwieniu, podczas gdy same-dawki aescyny lub triamcynolonu nie powodują takiego efektu. Ponadto łączne zastosowanie może promować ekspresję białka połączenia ścisłego okludyny, przeciwdziałając uszkodzeniom bariery krew-siatkówkowej i znacznie poprawiając efekt terapeutyczny.
Eksperymenty wykazały, że w leczeniu alergicznego zapalenia stawów-dawka prednizonu w połączeniu z leczeniem aescyną może znacznie zmniejszyć obrzęk łapy w zwierzęcych modelach zapalenia stawów, zmniejszyć naciek komórek zapalnych błony maziowej, zahamować przerost błony maziowej i erozję kości, zmniejszyć poziom TNF-, IL-1 i IL-6 w surowicy oraz zmniejszyć skutki uboczne wysokich-dawek hormony. aescyna może-w zależności od dawki hamować reakcje alergiczne skóry. U zwierząt doświadczalnych, którym podawano doustnie 5 mg/kg aescyny, reakcje alergiczne skóry były znacząco stłumione w drugim dniu, ze znacznym zmniejszeniem stopnia zaczerwienienia i obrzęku skóry. Jego działanie przeciwalergiczne może być związane ze szlakiem receptora glukokortykoidowego. Jeśli chodzi o alergiczne zapalenie dróg oddechowych, -escynian sodu może hamować aktywację i degranulację komórek tucznych w skórze myszy, zapobiegać przenikaniu płynów do tkanek i zmniejszać reakcje nadwrażliwości typu I; hamuje także zapalenie tkanki płucnej, zmniejsza gromadzenie się leukocytów, eozynofilów, IL-5 i IL-13 w pęcherzykach płucnych, zmniejsza reakcje zapalne dróg oddechowych i zmniejsza intensywność opóźnionych reakcji nadwrażliwości typu I.
2. Działanie i mechanizmy przeciwnowotworowe
Coraz więcej dowodów sugeruje, że liczne małe cząsteczki, takie jak różne cząsteczki zapalne, czynniki transkrypcyjne, cząsteczki adhezyjne, białko aktywatorowe 1 (AP-1), chemokiny, CRP, COX-2, IL, 5-lipoksygenaza (5-LOX), MMP, NF-κB, przetworniki sygnału i aktywator transkrypcji 3 (STAT3), TNF i VEGF, odgrywają ważną rolę w rozwoju choroby przewlekłe, takie jak stany zapalne i nowotwory. aescyna może zapobiegać lub opóźniać występowanie chorób przewlekłych, takich jak nowotwory, poprzez hamowanie tych szlaków zapalnych. Wiele badań podstawowych potwierdziło, że aescyna może zabijać komórki nowotworowe poprzez różne mechanizmy.
2.1 Synergistyczne działanie przeciwnowotworowe leków do chemioterapii
Badania wykazały, że aescyna może nasilać działanie przeciwnowotworowe leków chemioterapeutycznych i odwracać oporność wielolekową. aescyna może zwiększać wrażliwość komórek nowotworowych na cytokiny i leki chemioterapeutyczne, indukować zatrzymanie cyklu komórkowego, promować apoptozę w komórkach raka trzustki, nasilać działanie-hamujące wzrost komórek raka trzustki przez gemcytabinę oraz skutecznie hamować proliferację i inwazję komórek nowotworowych. Jego mechanizm może być związany z hamowaniem aktywacji NF-κB i regulowanych przez niego produktów genowych. aescyna może również zwiększać skuteczność leków stosowanych w chemioterapii przeciwko pozawątrobowemu rakowi dróg żółciowych poprzez szlak kinazy syntazy glikogenu-3 / -katenina (GSK3 / -katenina) i odwracanie zależnej od P-glikoproteiny oporności wielolekowej.
2.2 Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego nowotworu i apoptozy Aescyna może zwiększać wytwarzanie reaktywnych form tlenu, zmniejszać potencjał błony mitochondrialnej i zwiększać uwalnianie cytochromu C, indukując w ten sposób apoptozę w komórkach raka pęcherza moczowego i hamując wzrost nowotworu pęcherza. Ponadto może blokować szlak sygnałowy STAT3, hamować wcześniejszą aktywację JAK1 i JAK2, obniżać poziom produktów genów regulowanych przez STAT3-, takich jak cyklina D1, gen chłoniaka z komórek B/białaczki-2 (Bcl-2), gen chłoniaka z komórek B/białaczki-XL (Bcl-XL), surwiwina, surwiwina, gen białaczki szpikowej-1 (Mcl-1) i VEGF, sprzyjają rozszczepianiu polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), hamują proliferację pierwotnych komórek raka wątroby i promują apoptozę komórek nowotworowych. aescyna może indukować apoptozę w komórkach raka dróg żółciowych poprzez mechanizmy takie jak zakłócanie cyklu komórkowego i mitochondrialnych szlaków zależnych od kaspaz, zwiększanie stosunku Bax/Bcl-2 i zwiększanie aktywności reaktywnych form tlenu. aescyna może zatrzymać przejście fazowe G2-M, zwiększyć agregację komórek nowotworowych w fazie przed G1 i wiązanie aneksyny V, aktywować kaspazę-9/3, zwiększyć rozszczepienie PARP i poziomy białka Bax oraz zmniejszyć poziom białek antyapoptotycznych, takich jak Bcl-2, białka hamujące apoptozę i surwiwina. Może również indukować wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS), co prowadzi do nieprawidłowego potencjału błony mitochondrialnej i ostatecznie indukuje apoptozę w ludzkich komórkach raka nerkowokomórkowego.
2.3 Hamowanie angiogenezy nowotworu Escyna sodu może hamować proliferację i migrację komórek śródbłonka, hamować żywotność komórek śródbłonka i indukować apoptozę komórek śródbłonka. Jego działanie antyangiogenne-jest prawdopodobnie związane z jego bezpośrednim działaniem na komórki śródbłonka. W komórkach śródbłonka aescyna może skutecznie indukować syntezę cholesterolu, prowadząc do zmniejszenia integralności cytoszkieletu aktynowego. Ta zmiana znacząco zmniejsza odpowiedź komórkową na stymulację TNF-, zmniejsza migrację komórek, zmniejsza przepuszczalność jednowarstwowych komórek śródbłonka i hamuje transkrypcję szlaku sygnałowego NF-κB, powodując w ten sposób zmniejszenie ekspresji białek efektorowych indukowanych TNF- -.
2.4 Hamowanie inwazji nowotworu i przerzutów Escyna ma działanie hamujące inwazję i przerzuty różnych komórek nowotworowych, w tym potrójnie-ujemnego raka piersi. aescyna może hamować inwazję i przerzuty komórek czerniaka, znacząco zmniejszać ekspresję fosforylowanej kinazy-regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (p-ERK) oraz hamować ekspresję NF-κB i represora jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (IκB). Egzogenna suplementacja ligandu chemokiny makrofagów 16 (CXCL16) może zmniejszyć hamujący wpływ aescyny na migrację komórek nowotworowych. aescyna może hamować fosforylację ogniskowej kinazy adhezyjnej (FAK)/seryny/kinazy białkowej treoninowej (Akt), zmniejszać aktywację receptora chemokin 6 typu CXC-(CXCR6)/CXCL16, zmniejszać poziom ekspresji CXCL16 i hamować ekspresję TM-CXCL16 indukowaną przez wydzielanie sCXCL16, ostatecznie hamując migrację i inwazję komórek AGS gruczolakoraka żołądka.
3. Działanie neuroprotekcyjne: escyna może również usuwać wolne rodniki tlenowe, chronić-uszkodzoną tkankę nerwową w wyniku niedokrwienia/reperfuzji i wspomagać jej regenerację funkcjonalną. Escyna sodu w połączeniu z zasadowym czynnikiem wzrostu fibroblastów może zwiększać ekspresję Bcl-2, hamować apoptozę neuronów, zmniejszać uszkodzenia neuronów, aksonów nerwowych i osłonek mielinowych, wspomagać powrót funkcjonalny po uszkodzeniu rdzenia kręgowego, poprawiać funkcje motoryczne i ma synergistyczny efekt ochronny przed uszkodzeniem nerwu rdzenia kręgowego. aescyna może zmniejszać poziom TNF-, MMP-9, COX-2 i prostaglandyny E2 (PGE2), poprawiać przepuszczalność bariery krew-mózg, zmniejszać obrzęk mózgu i ma dobre działanie terapeutyczne na obrzęk mózgu u myszy z ostrym zatruciem dimetoatem.
4. Działanie ochronne na przewód pokarmowy: escyna może hamować wydzielanie kwasu żołądkowego i chronić błonę śluzową przewodu pokarmowego. Może hamować ATPazę H+/K+, zmniejszać wydzielanie kwasu żołądkowego, zwiększać aktywność SOD, katalazy (CAT) i GSH-Px, zwiększać poziom TNF-, P-selektyny i cząsteczki adhezyjnej komórek naczyniowych-1 (VCAM-1) w błonie śluzowej żołądka oraz chronić owrzodzoną tkankę błony śluzowej. Li i in. odkryli, że aescyna może zwiększać ekspresję białka ścisłego połączenia klaudyny-5, zmniejszać wywołane przez endotoksyny uszkodzenia wątroby i błony śluzowej jelit oraz łagodzić dysfunkcję bariery nabłonkowej jelit.
Ponadto aescyna może przyspieszać motorykę przewodu pokarmowego, wspomagać pasaż żołądkowo-jelitowy i zmniejszać zrosty pooperacyjne. Matsuda i in. odkryli, że aescyna może przyspieszać motorykę przewodu pokarmowego u myszy. Mechanizm może polegać na stymulacji syntezy serotoniny (5-HT), oddziałując z receptorami 5-HT2, prowadząc do zwiększonego uwalniania NO i endogennych prostaglandyn (PG). escyna może łagodzić pooperacyjne zrosty jelitowe, hamować ostre stany zapalne, zmniejszać zwiększoną przepuszczalność naczyń, przywracać motorykę jelit, przyspieszać pasaż żołądkowo-jelitowy, hamować powstawanie ziarniniaków, hamować wytwarzanie zrostów i sprzyjać przywracaniu funkcji motorycznych.
5. Działanie przeciwbólowe, przeciwwirusowe, regulujące metabolizm energetyczny i wzmacniające napięcie naczyniowe: Dooponowe wstrzyknięcie aescyny może blokować przeczulicę bólową wywołaną-formaldehydem, hamować wywołany formaldehydem-wzrost c-fos i fosforylowanej kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38- (p-p38 MAPK), zmniejszać ból zapalny i działanie nocyceptywne czucie w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego i hamują zachowania związane z bólem.- Pochodne aescyny znacząco hamują wirusa epidemicznej biegunki świń, zmniejszając jego aktywność replikacyjną wirusa i wykazując niską cytotoksyczność. aescyna wykazuje dobre działanie hamujące, a nawet zabijające wirusa opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1), a także otoczkowe wirusy RNA-sensowne i otoczkowe wirusy RNA-pozytywnego (takie jak wirus dengi typu 2). Nie ma jednak wpływu na wirusy DNA bez otoczki (takie jak adenowirus-5), dzięki czemu posiada szerokie spektrum przeciwwirusowe.
escyna może hamować opróżnianie żołądka, transport glukozy z żołądka do jelita cienkiego oraz w obrębie rąbka szczoteczkowego jelita cienkiego, opóźniając w ten sposób wchłanianie glukozy, ale nie obniża poziomu glukozy we krwi. Może także zwiększać poziom insuliny w surowicy, zwiększać wykorzystanie glukozy w tkankach-wrażliwych na insulinę i zmniejszać wzrost poziomu glukozy we krwi spowodowany-dietą wysokotłuszczową. Może obniżać poziom leptyny w surowicy, regulować spożycie pokarmu i metabolizm energii poprzez centralne i obwodowe specyficzne szlaki receptorowe, zmniejszać apetyt i zwiększać tempo metabolizmu energetycznego. Obniżając poziom wolnej tyroksyny (FT4) i zwiększając poziom trójjodotyroniny (T3) u osób stosujących dietę wysoko-tłuszczową, zmniejsza syntezę ATP i zwiększa zużycie ATP w procesach zależnych od hormonów tarczycy-, zapewniających energię, kontrolując w ten sposób wagę. Ponadto może zwiększać poziom cholesterolu-lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C), ale nie wpływa na metabolizm cholesterolu lipoprotein o małej-gęstości (LDL-C) i triglicerydów w surowicy.
escyna ma znaczący wpływ na łagodzenie obrzęku jąder spowodowanego żylakami powrózka nasiennego u szczurów. Może znacznie zmniejszyć gęstość leukocytów wielojądrzastych w chorej tkance jądra, znacznie zwiększyć liczbę plemników i ostatecznie odwrócić zmiany chorobowe w jądrach spowodowane żylakami powrózka nasiennego. Może poprawiać zewnątrzkomórkowy skurcz żylny zależny od Ca2+-, a tym samym zwiększać napięcie żylne, ale zakłóca działanie endogennych środków zwężających naczynia, takich jak - agoniści receptora adrenergicznego i agoniści receptora angiotensyny II (Ang II), a także zwężanie naczyń spowodowane depolaryzacją błony komórkowej. Dlatego skuteczność-długoterminowego stosowania u pacjentów z żylakami powrózkowymi może nie być idealna.
